Un equipo de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) con participación española ha logrado trasplantar organoides corticales -fragmentos de tejido cerebral humano cultivado en laboratorio- en ratones modificados mediante bioingeniería para carecer de casi toda su corteza cerebral, la capa del cerebro responsable, entre otras cosas, de la cognición. El tejido humano no solo sobrevivió, sino que además creció y desarrolló conexiones funcionales con el cerebro y la médula espinal de los roedores. El objetivo, sin embargo, no es crear un animal con capacidades humanas. Según los investigadores, el llamativo experimento, respaldado por un comité ético externo, puede abrir una nueva vía en la comprensión de enfermedades neurológicas hoy en día incurables, como la esquizofrenia, la epilepsia, el autismo profundo y la parálisis cerebral.Estudiar un cerebro humano vivo es una de las grandes dificultades de la neurociencia. El órgano es demasiado complejo y, además, resulta prácticamente inaccesible. Los investigadores pueden cultivar células humanas en una placa, pero estas no alcanzan el tamaño que tendrían en un cerebro real, no reciben las mismas señales y conexiones y su desarrollo no reproduce por completo lo que ocurre dentro del organismo. «No se pueden estudiar comportamientos humanos complejos en una placa», asegura el psiquiatra Sergiu Pașca, responsable del estudio que este miércoles publica la revista ‘Nature’.Para sortear estos obstáculos, en 2022 Pașca y sus colegas injertaron organoides corticales humanos en el cerebro de ratas recién nacidas. El tejido cerebral humano procedía de pacientes jóvenes con una enfermedad genética rara pero devastadora denominada síndrome de Timothy, caracterizada por autismo grave y una mayor vulnerabilidad a la epilepsia y la esquizofrenia. Los investigadores pudieron identificar el defecto molecular de la enfermedad y, posteriormente, encontraron un fármaco candidato para tratarla.El método era esperanzador pero presentaba limitaciones. Por ejemplo, las neuronas de rata se desarrollaban mucho más rápidamente que las humanas y ambas parecían competir por el espacio. Sin corteza cerebralCon el fin de eliminar esa competencia, el equipo produjo en laboratorio una cepa de ratón modificada genéticamente para que no pudiera formar la corteza cerebral ni la mayor parte del hipocampo, una estructura importante para la formación de recuerdos. Suponía retirar la mitad del volumen cerebral. Después de años de trabajo, obtuvieron ratones saludables con solo el 2% del tejido cortical, a los que llamaron apalliales. Aunque a primera vista eran prácticamente indistinguibles de los normales, los ratones apalliales mostraban una marcha ligeramente más cautelosa y una mayor tendencia a olvidar los entornos nuevos que habían encontrado recientemente. Además, su comportamiento variaba más de un individuo a otro. Pese a esas diferencias, «eran sorprendentemente funcionales. Si se eliminan partes del sistema nervioso muy al principio del desarrollo, otras regiones cerebrales pueden asumir esas funciones». El tejido humano creció y desarrolló conexiones funcionales con el cerebro y la médula espinal de los roedoresLos organoides corticales fueron derivados de donantes sanos que habían dado su consentimiento para el trabajo y proporcionado células de la piel destinadas a generar células iPS (células madre pluripotentes inducidas), que se diferenciarían en neuronas. Entre uno y dos meses después de su desarrollo, los organoides, que contenían aproximadamente 100.000 células cada uno, fueron colocados quirúrgicamente en las cavidades cerebrales ampliadas y llenas de líquido de ratones apalliales de tan solo dos días de edad. «Si lo hiciéramos en fases mucho más avanzadas, al cerebro del ratón ya no le interesaría establecer conexiones. El periodo crítico, las ventanas de plasticidad, se habrían cerrado», explica Pașca.En los nuevos ratones xenocorticales (XCX), las células humanas se dividieron y crecieron durante las semanas y meses siguientes hasta ocupar gran parte del espacio disponible y formar tejido cortical. Garikoitz Lerma Usabiaga, investigador Ikerbasque en el Centro Vasco de Cognición, Cerebro y Lenguaje (BCBL), en San Sebastián, se ocupó de analizar las imágenes de resonancia magnética de difusión de los ratones. «Esta técnica mide el movimiento de las moléculas de agua para determinar la organización del tejido y mapear la trayectoria de las vías neuronales. Los análisis sugieren conectividad entre el organoide y el cerebro del ratón», confirma. El ‘match’ estaba logrado, pero Pașca reconoce que no era perfecto. Los ratones xenocorticales contienen unos cuatro millones de neuronas humanas, frente a los 14 millones retirados de la corteza cerebral del ratón (en total tiene 17 millones), y esas células humanas no están organizadas en las mismas capas. Por ahora, solo se pueden estudiar etapas relativamente tempranas del desarrollo: unos seis meses en el animal equivaldrían aproximadamente a la mitad de la gestación humana.El experimento no soluciona el problema del tiempo. «Un ratón tarda unos 11 días en formar toda la corteza cerebral. Un ser humano, 143. En el trasplante, las células humanas siguen desarrollándose a su propio ritmo, lo que significa que hay desfase que limita la integración entre las dos especies», dice.Mapa de las vías estimadas de fibras nerviosas en el cerebro de un ratón xenocortical (XCX). Laboratorio de S. Pasca, Universidad de StanfordCambios en el comportamientoPara conocer los efectos del injerto en los ratones xenocorticales, los científicos midieron comportamientos como la atención y el miedo en distintas pruebas. Monitorizaron a los animales con cámaras y usaron aprendizaje automático para intentar identificar cambios sutiles. «Muchos de los déficits conductuales presentes en los animales apalliales desaparecieron en los xenocorticales», asegura el investigador. La conducta de estos animales era similar a la de sus compañeros de control, aunque presentaban «algunos déficits muy sutiles en determinadas tareas». Eso sí, el experimento no se convirtió en una película de ciencia ficción: los animales no funcionaron mejor en ninguna prueba concreta. Las neuronas humanas no les volvieron más inteligentes. Lejos de crear animales con capacidades humanas, el fin de estos ratones xenocorticales es convertirlos en un modelo para la investigación de enfermedades. Para demostrarlo, los roedores fueron expuestos durante cinco horas a niveles bajos de oxígeno, lo que provocó daños importantes en su tejido cortical de origen humano. Esta privación derivó en dificultades para mantener una marcha estable y conservar el equilibrio, algo que recuerda a lo observado en niños con parálisis cerebral.En cambio, los ratones normales y los apalliales prácticamente no se vieron afectados. «Averiguar qué explica esta diferencia podría proporcionar pistas sobre la susceptibilidad neuronal humana a la falta de oxígeno, arrojar luz sobre los mecanismos que subyacen a la parálisis cerebral y proporcionar una plataforma para probar posibles estrategias terapéuticas», afirma Pașca.La enfermedad de Bruce WillisLos investigadores se llevaron otra sorpresa. El tejido cerebral humano de los ratones xenocorticales contenía cantidades detectables de las rarísimas neuronas de von Economo, o VEN, unas células nerviosas muy poco frecuentes: representan aproximadamente una de cada 90.000 neuronas corticales. Estas células nerviosas gigantescas -mucho mayores que la mayoría de las neuronas- y con forma de cigarro solo se habían observado en tejido cerebral obtenido después de la muerte, nunca se habían generado en cultivos y tampoco habían aparecido en los experimentos anteriores de trasplante. En los seres humanos -también están presentes en grandes simios, elefantes, delfines y ballenas- se encuentran en la corteza frontoinsular y la corteza cingulada anterior, dos regiones cerebrales implicadas en la conciencia social y la toma de decisiones. Son especialmente vulnerables en la demencia frontotemporal, el trastorno neurodegenerativo que aparece en la mediana edad y que padece el actor estadounidense Bruce Willis. Los investigadores observaron unas raras neuronas gigantes que hasta ahora solo se habían visto en tejido cerebral después de la muerte y que están relacionadas con la demencia frontotemporal«En algunas formas de la enfermedad, estas células disminuyen notablemente, y los primeros síntomas pueden incluir cambios en el comportamiento social y la personalidad o dificultades con el lenguaje, a menudo antes de que aparezcan problemas de memoria importantes», señala Pașca. «Ahora podemos generar estas células raras a partir de una persona sana y estudiarlas en un animal vivo y con comportamiento para saber más sobre lo que hacen. También podemos obtener células de pacientes, transferirlas a estos ratones, someter a los animales a pruebas y después probar posibles tratamientos», añade.Dilema éticoEl trasplante de neuronas humanas a un animal es, desde muchos aspectos, un asunto delicado. Pașca subraya que el equipo adoptó «medidas extraordinarias de supervisión ética desde el principio» con la colaboración de un comité externo formado por diferentes especialistas, representantes de pacientes y neurocientíficos.« Fuimos especialmente cuidadosos no solo con el bienestar de los animales trasplantados, sino también con cualquier posible cambio de comportamiento que pudiera resultar problemático», asegura.«Existen límites. Por ejemplo, lo ratones no sobrevivirían sin tálamo. Tampoco está justificado hacer el injerto en macacos»¿Existe algún límite ético respecto a la cantidad de tejido cerebral humano se puede introducir en el ratón? «Nuestro interés es estudiar enfermedades. Por ejemplo, si quisiéramos estudiar determinadas formas de epilepsia, probablemente sería importante disponer también de células GABAérgicas. Así que, en una futura versión del sistema, alguien podría incluirlas. El injerto sería mucho mayor. Pero ocupa todo el espacio restante disponible. No puede crecer mucho más», indica. «Eliminar otras partes del sistema nervioso probablemente sería perjudicial. Los ratones pueden funcionar sin gran parte de su corteza y su hipocampo, pero probablemente no sobrevivirían sin el tálamo, sin la médula espinal o sin otras estructuras esenciales. Por tanto, creo que existen límites a lo que se puede hacer», comenta.Pașca rechaza realizar el trasplante con su método en animales como los macacos. «Aunque su mayor capacidad craneal supone más espacio para que crezcan las células humanas, no lo considero justificado. Del ratón nos separan 70 millones de años de evolución, pero el mamaco está mucho más cerca de nosotros». MÁS INFORMACIÓN noticia Si Descubren que los chimpancés ceden sus propias herramientas para ‘educar’ a sus crías noticia Si Hallado en Teruel el primer diplodocus fuera de NorteaméricaPara el investigador, el valor del nuevo modelo reside en hacer accesibles procesos del cerebro humano que hasta ahora resultaban prácticamente imposibles de observar. «Aproximadamente una de cada cinco personas padece alguna enfermedad neuropsiquiátrica, muchas con consecuencias devastadoras -subraya-. La investigación con ratones puede ayudar a paliar el sufrimiento de cientos de millones de afectados por trastornos que hoy son incurables, pero que mañana podrían responder a los tratamientos que descubramos». Un equipo de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) con participación española ha logrado trasplantar organoides corticales -fragmentos de tejido cerebral humano cultivado en laboratorio- en ratones modificados mediante bioingeniería para carecer de casi toda su corteza cerebral, la capa del cerebro responsable, entre otras cosas, de la cognición. El tejido humano no solo sobrevivió, sino que además creció y desarrolló conexiones funcionales con el cerebro y la médula espinal de los roedores. El objetivo, sin embargo, no es crear un animal con capacidades humanas. Según los investigadores, el llamativo experimento, respaldado por un comité ético externo, puede abrir una nueva vía en la comprensión de enfermedades neurológicas hoy en día incurables, como la esquizofrenia, la epilepsia, el autismo profundo y la parálisis cerebral.Estudiar un cerebro humano vivo es una de las grandes dificultades de la neurociencia. El órgano es demasiado complejo y, además, resulta prácticamente inaccesible. Los investigadores pueden cultivar células humanas en una placa, pero estas no alcanzan el tamaño que tendrían en un cerebro real, no reciben las mismas señales y conexiones y su desarrollo no reproduce por completo lo que ocurre dentro del organismo. «No se pueden estudiar comportamientos humanos complejos en una placa», asegura el psiquiatra Sergiu Pașca, responsable del estudio que este miércoles publica la revista ‘Nature’.Para sortear estos obstáculos, en 2022 Pașca y sus colegas injertaron organoides corticales humanos en el cerebro de ratas recién nacidas. El tejido cerebral humano procedía de pacientes jóvenes con una enfermedad genética rara pero devastadora denominada síndrome de Timothy, caracterizada por autismo grave y una mayor vulnerabilidad a la epilepsia y la esquizofrenia. Los investigadores pudieron identificar el defecto molecular de la enfermedad y, posteriormente, encontraron un fármaco candidato para tratarla.El método era esperanzador pero presentaba limitaciones. Por ejemplo, las neuronas de rata se desarrollaban mucho más rápidamente que las humanas y ambas parecían competir por el espacio. Sin corteza cerebralCon el fin de eliminar esa competencia, el equipo produjo en laboratorio una cepa de ratón modificada genéticamente para que no pudiera formar la corteza cerebral ni la mayor parte del hipocampo, una estructura importante para la formación de recuerdos. Suponía retirar la mitad del volumen cerebral. Después de años de trabajo, obtuvieron ratones saludables con solo el 2% del tejido cortical, a los que llamaron apalliales. Aunque a primera vista eran prácticamente indistinguibles de los normales, los ratones apalliales mostraban una marcha ligeramente más cautelosa y una mayor tendencia a olvidar los entornos nuevos que habían encontrado recientemente. Además, su comportamiento variaba más de un individuo a otro. Pese a esas diferencias, «eran sorprendentemente funcionales. Si se eliminan partes del sistema nervioso muy al principio del desarrollo, otras regiones cerebrales pueden asumir esas funciones». El tejido humano creció y desarrolló conexiones funcionales con el cerebro y la médula espinal de los roedoresLos organoides corticales fueron derivados de donantes sanos que habían dado su consentimiento para el trabajo y proporcionado células de la piel destinadas a generar células iPS (células madre pluripotentes inducidas), que se diferenciarían en neuronas. Entre uno y dos meses después de su desarrollo, los organoides, que contenían aproximadamente 100.000 células cada uno, fueron colocados quirúrgicamente en las cavidades cerebrales ampliadas y llenas de líquido de ratones apalliales de tan solo dos días de edad. «Si lo hiciéramos en fases mucho más avanzadas, al cerebro del ratón ya no le interesaría establecer conexiones. El periodo crítico, las ventanas de plasticidad, se habrían cerrado», explica Pașca.En los nuevos ratones xenocorticales (XCX), las células humanas se dividieron y crecieron durante las semanas y meses siguientes hasta ocupar gran parte del espacio disponible y formar tejido cortical. Garikoitz Lerma Usabiaga, investigador Ikerbasque en el Centro Vasco de Cognición, Cerebro y Lenguaje (BCBL), en San Sebastián, se ocupó de analizar las imágenes de resonancia magnética de difusión de los ratones. «Esta técnica mide el movimiento de las moléculas de agua para determinar la organización del tejido y mapear la trayectoria de las vías neuronales. Los análisis sugieren conectividad entre el organoide y el cerebro del ratón», confirma. El ‘match’ estaba logrado, pero Pașca reconoce que no era perfecto. Los ratones xenocorticales contienen unos cuatro millones de neuronas humanas, frente a los 14 millones retirados de la corteza cerebral del ratón (en total tiene 17 millones), y esas células humanas no están organizadas en las mismas capas. Por ahora, solo se pueden estudiar etapas relativamente tempranas del desarrollo: unos seis meses en el animal equivaldrían aproximadamente a la mitad de la gestación humana.El experimento no soluciona el problema del tiempo. «Un ratón tarda unos 11 días en formar toda la corteza cerebral. Un ser humano, 143. En el trasplante, las células humanas siguen desarrollándose a su propio ritmo, lo que significa que hay desfase que limita la integración entre las dos especies», dice.Mapa de las vías estimadas de fibras nerviosas en el cerebro de un ratón xenocortical (XCX). Laboratorio de S. Pasca, Universidad de StanfordCambios en el comportamientoPara conocer los efectos del injerto en los ratones xenocorticales, los científicos midieron comportamientos como la atención y el miedo en distintas pruebas. Monitorizaron a los animales con cámaras y usaron aprendizaje automático para intentar identificar cambios sutiles. «Muchos de los déficits conductuales presentes en los animales apalliales desaparecieron en los xenocorticales», asegura el investigador. La conducta de estos animales era similar a la de sus compañeros de control, aunque presentaban «algunos déficits muy sutiles en determinadas tareas». Eso sí, el experimento no se convirtió en una película de ciencia ficción: los animales no funcionaron mejor en ninguna prueba concreta. Las neuronas humanas no les volvieron más inteligentes. Lejos de crear animales con capacidades humanas, el fin de estos ratones xenocorticales es convertirlos en un modelo para la investigación de enfermedades. Para demostrarlo, los roedores fueron expuestos durante cinco horas a niveles bajos de oxígeno, lo que provocó daños importantes en su tejido cortical de origen humano. Esta privación derivó en dificultades para mantener una marcha estable y conservar el equilibrio, algo que recuerda a lo observado en niños con parálisis cerebral.En cambio, los ratones normales y los apalliales prácticamente no se vieron afectados. «Averiguar qué explica esta diferencia podría proporcionar pistas sobre la susceptibilidad neuronal humana a la falta de oxígeno, arrojar luz sobre los mecanismos que subyacen a la parálisis cerebral y proporcionar una plataforma para probar posibles estrategias terapéuticas», afirma Pașca.La enfermedad de Bruce WillisLos investigadores se llevaron otra sorpresa. El tejido cerebral humano de los ratones xenocorticales contenía cantidades detectables de las rarísimas neuronas de von Economo, o VEN, unas células nerviosas muy poco frecuentes: representan aproximadamente una de cada 90.000 neuronas corticales. Estas células nerviosas gigantescas -mucho mayores que la mayoría de las neuronas- y con forma de cigarro solo se habían observado en tejido cerebral obtenido después de la muerte, nunca se habían generado en cultivos y tampoco habían aparecido en los experimentos anteriores de trasplante. En los seres humanos -también están presentes en grandes simios, elefantes, delfines y ballenas- se encuentran en la corteza frontoinsular y la corteza cingulada anterior, dos regiones cerebrales implicadas en la conciencia social y la toma de decisiones. Son especialmente vulnerables en la demencia frontotemporal, el trastorno neurodegenerativo que aparece en la mediana edad y que padece el actor estadounidense Bruce Willis. Los investigadores observaron unas raras neuronas gigantes que hasta ahora solo se habían visto en tejido cerebral después de la muerte y que están relacionadas con la demencia frontotemporal«En algunas formas de la enfermedad, estas células disminuyen notablemente, y los primeros síntomas pueden incluir cambios en el comportamiento social y la personalidad o dificultades con el lenguaje, a menudo antes de que aparezcan problemas de memoria importantes», señala Pașca. «Ahora podemos generar estas células raras a partir de una persona sana y estudiarlas en un animal vivo y con comportamiento para saber más sobre lo que hacen. También podemos obtener células de pacientes, transferirlas a estos ratones, someter a los animales a pruebas y después probar posibles tratamientos», añade.Dilema éticoEl trasplante de neuronas humanas a un animal es, desde muchos aspectos, un asunto delicado. Pașca subraya que el equipo adoptó «medidas extraordinarias de supervisión ética desde el principio» con la colaboración de un comité externo formado por diferentes especialistas, representantes de pacientes y neurocientíficos.« Fuimos especialmente cuidadosos no solo con el bienestar de los animales trasplantados, sino también con cualquier posible cambio de comportamiento que pudiera resultar problemático», asegura.«Existen límites. Por ejemplo, lo ratones no sobrevivirían sin tálamo. Tampoco está justificado hacer el injerto en macacos»¿Existe algún límite ético respecto a la cantidad de tejido cerebral humano se puede introducir en el ratón? «Nuestro interés es estudiar enfermedades. Por ejemplo, si quisiéramos estudiar determinadas formas de epilepsia, probablemente sería importante disponer también de células GABAérgicas. Así que, en una futura versión del sistema, alguien podría incluirlas. El injerto sería mucho mayor. Pero ocupa todo el espacio restante disponible. No puede crecer mucho más», indica. «Eliminar otras partes del sistema nervioso probablemente sería perjudicial. Los ratones pueden funcionar sin gran parte de su corteza y su hipocampo, pero probablemente no sobrevivirían sin el tálamo, sin la médula espinal o sin otras estructuras esenciales. Por tanto, creo que existen límites a lo que se puede hacer», comenta.Pașca rechaza realizar el trasplante con su método en animales como los macacos. «Aunque su mayor capacidad craneal supone más espacio para que crezcan las células humanas, no lo considero justificado. Del ratón nos separan 70 millones de años de evolución, pero el mamaco está mucho más cerca de nosotros». MÁS INFORMACIÓN noticia Si Descubren que los chimpancés ceden sus propias herramientas para ‘educar’ a sus crías noticia Si Hallado en Teruel el primer diplodocus fuera de NorteaméricaPara el investigador, el valor del nuevo modelo reside en hacer accesibles procesos del cerebro humano que hasta ahora resultaban prácticamente imposibles de observar. «Aproximadamente una de cada cinco personas padece alguna enfermedad neuropsiquiátrica, muchas con consecuencias devastadoras -subraya-. La investigación con ratones puede ayudar a paliar el sufrimiento de cientos de millones de afectados por trastornos que hoy son incurables, pero que mañana podrían responder a los tratamientos que descubramos».
Un equipo de la Universidad de Stanford (Estados Unidos) con participación española ha logrado trasplantar organoides corticales -fragmentos de tejido cerebral humano cultivado en laboratorio- en ratones modificados mediante bioingeniería para carecer de casi toda su corteza cerebral, la capa del cerebro responsable, entre otras … cosas, de la cognición y el lenguaje. El tejido humano no solo sobrevivió, sino que además creció y desarrolló conexiones funcionales con el cerebro y la médula espinal de los roedores. El objetivo, sin embargo, no es crear un animal con capacidades humanas. Según los investigadores, el llamativo experimento, respaldado por un comité ético externo, puede abrir una nueva vía en la comprensión de enfermedades neurológicas hoy en día incurables, como la esquizofrenia, la epilepsia, el autismo profundo y la parálisis cerebral.
Estudiar un cerebro humano vivo es una de las grandes dificultades de la neurociencia. El órgano es demasiado complejo y, además, resulta prácticamente inaccesible. Los investigadores pueden cultivar células humanas en una placa, pero estas no alcanzan el tamaño que tendrían en un cerebro real, no reciben las mismas señales y conexiones y su desarrollo no reproduce por completo lo que ocurre dentro del organismo. «No se pueden estudiar comportamientos humanos complejos en una placa», asegura el psiquiatra Sergiu Pașca, responsable del estudio que este miércoles publica la revista ‘Nature’.
Para sortear estos obstáculos, en 2022 Pașca y sus colegas injertaron organoides corticales humanos en el cerebro de ratas recién nacidas. El tejido cerebral humano procedía de pacientes jóvenes con una enfermedad genética rara pero devastadora denominada síndrome de Timothy, caracterizada por autismo grave y una mayor vulnerabilidad a la epilepsia y la esquizofrenia. Los investigadores pudieron identificar el defecto molecular de la enfermedad y, posteriormente, encontraron un fármaco candidato para tratarla.
El método era esperanzador pero presentaba limitaciones. Por ejemplo, las neuronas de rata se desarrollaban mucho más rápidamente que las humanas y ambas parecían competir por el espacio.
Noticia relacionada
Sin corteza cerebral
Con el fin de eliminar esa competencia, el equipo produjo en laboratorio una cepa de ratón modificada genéticamente para que no pudiera formar la corteza cerebral ni la mayor parte del hipocampo, una estructura importante para la formación de recuerdos. Suponía retirar la mitad del volumen cerebral. Después de años de trabajo, obtuvieron ratones saludables con solo el 2% del tejido cortical, a los que llamaron apalliales. Aunque a primera vista eran prácticamente indistinguibles de los normales, los ratones apalliales mostraban una marcha ligeramente más cautelosa y una mayor tendencia a olvidar los entornos nuevos que habían encontrado recientemente. Además, su comportamiento variaba más de un individuo a otro. Pese a esas diferencias, «eran sorprendentemente funcionales. Si se eliminan partes del sistema nervioso muy al principio del desarrollo, otras regiones cerebrales pueden asumir esas funciones».
El tejido humano creció y desarrolló conexiones funcionales con el cerebro y la médula espinal de los roedores
Los organoides corticales fueron derivados de donantes sanos que habían dado su consentimiento para el trabajo y proporcionado células de la piel destinadas a generar células iPS (células madre pluripotentes inducidas), que se diferenciarían en neuronas. Entre uno y dos meses después de su desarrollo, los organoides, que contenían aproximadamente 100.000 células cada uno, fueron colocados quirúrgicamente en las cavidades cerebrales ampliadas y llenas de líquido de ratones apalliales de tan solo dos días de edad. «Si lo hiciéramos en fases mucho más avanzadas, al cerebro del ratón ya no le interesaría establecer conexiones. El periodo crítico, las ventanas de plasticidad, se habrían cerrado», explica Pașca.
Las células humanas se dividieron y crecieron durante las semanas y meses siguientes hasta ocupar gran parte del espacio disponible y formar tejido cortical. Garikoitz Lerma Usabiaga, investigador Ikerbasque en el Centro Vasco de Cognición, Cerebro y Lenguaje (BCBL), en San Sebastián, se ocupó de analizar las imágenes de resonancia magnética de difusión de los ratones. «Esta técnica mide el movimiento de las moléculas de agua para determinar la organización del tejido y mapear la trayectoria de las vías neuronales. Los análisis sugieren conectividad entre el organoide y el cerebro del ratón», confirma.
El ‘match’ estaba logrado, pero Pașca reconoce que no era perfecto. Los ratones xenocorticales contienen unos cuatro millones de neuronas humanas, frente a los 14 millones retirados de la corteza cerebral del ratón (en total tiene 17 millones), y esas células humanas no están organizadas en las mismas capas. Por ahora, solo se pueden estudiar etapas relativamente tempranas del desarrollo: unos seis meses en el animal equivaldrían aproximadamente a la mitad de la gestación humana.
El experimento no soluciona el problema del tiempo. «Un ratón tarda unos 11 días en formar toda la corteza cerebral. Un ser humano, 143. En el trasplante, las células humanas siguen desarrollándose a su propio ritmo, lo que significa que hay desfase que limita la integración entre las dos especies», dice.
Cambios en el comportamiento
Para conocer los efectos del injerto en los ratones xenocorticales, los científicos midieron comportamientos como la atención y el miedo en distintas pruebas. Colocaron a los animales en una arena, los monitorizaron con cámaras y usaron aprendizaje automático para intentar identificar cambios sutiles. «Muchos de los déficits conductuales presentes en los animales apalliales desaparecieron en los xenocorticales», asegura el investigador. La conducta de estos animales era similar a la de sus compañeros de control, aunque presentaban «algunos déficits muy sutiles en determinadas tareas». Eso sí, el experimento no se convirtió en una película de ciencia ficción: los animales no funcionaron mejor en ninguna prueba concreta. Las neuronas humanas no les volvieron más inteligentes.
Lejos de crear animales con capacidades humanas, el fin de estos ratones xenocorticales es convertirlos en un modelo para la investigación de enfermedades. Para demostrarlo, los roedores fueron expuestos durante cinco horas a niveles bajos de oxígeno, lo que provocó daños importantes en su tejido cortical de origen humano. Esta privación derivó en dificultades para mantener una marcha estable y conservar el equilibrio, algo que recuerda a lo observado en niños con parálisis cerebral.
En cambio, los ratones normales y los apalliales prácticamente no se vieron afectados. «Averiguar qué explica esta diferencia podría proporcionar pistas sobre la susceptibilidad neuronal humana a la falta de oxígeno, arrojar luz sobre los mecanismos que subyacen a la parálisis cerebral y proporcionar una plataforma para probar posibles estrategias terapéuticas», afirma Pașca.
La enfermedad de Bruce Willis
Los investigadores se llevaron otra sorpresa. El tejido cerebral humano de los ratones xenocorticales contenía cantidades detectables de las rarísimas neuronas de von Economo, o VEN, unas células nerviosas muy poco frecuentes: representan aproximadamente una de cada 90.000 neuronas corticales. Estas células nerviosas gigantescas -mucho mayores que la mayoría de las neuronas- y con forma de cigarro solo se habían observado en tejido cerebral obtenido después de la muerte, nunca se habían generado en cultivos y tampoco habían aparecido en los experimentos anteriores de trasplante.
En los seres humanos -también están presentes en grandes simios, elefantes, delfines y ballenas- se encuentran en la corteza frontoinsular y la corteza cingulada anterior, dos regiones cerebrales implicadas en la conciencia social y la toma de decisiones. Son especialmente vulnerables en la demencia frontotemporal, el trastorno neurodegenerativo que aparece en la mediana edad y que padece el actor estadounidense Bruce Willis.
Los investigadores observaron unas raras neuronas gigantes que hasta ahora solo se habían visto en tejido cerebral después de la muerte y que están relacionadas con la demencia frontotemporal
«En algunas formas de la enfermedad, estas células disminuyen notablemente, y los primeros síntomas pueden incluir cambios en el comportamiento social y la personalidad o dificultades con el lenguaje, a menudo antes de que aparezcan problemas de memoria importantes», señala Pașca. «Ahora podemos generar estas células raras a partir de una persona sana y estudiarlas en un animal vivo y con comportamiento para saber más sobre lo que hacen. También podemos obtener células de pacientes, transferirlas a estos ratones, someter a los animales a pruebas y después probar posibles tratamientos», añade.
Dilema ético
El trasplante de neuronas humanas a un animal es, desde muchos aspectos, un asunto delicado. Pașca subraya que el equipo adoptó «medidas extraordinarias de supervisión ética desde el principio» con la colaboración de un comité externo formado por diferentes especialistas, representantes de pacientes y neurocientíficos.« Fuimos especialmente cuidadosos no solo con el bienestar de los animales trasplantados, sino también con cualquier posible cambio de comportamiento que pudiera resultar problemático», asegura.
«Existen límites. Por ejemplo, lo ratones no sobrevivirían sin tálamo. Tampoco está justificado hacer el injerto en macacos»
¿Existe algún límite ético respecto a la cantidad de tejido cerebral humano se puede introducir en el ratón? «Nuestro interés es estudiar enfermedades. Por ejemplo, si quisiéramos estudiar determinadas formas de epilepsia, probablemente sería importante disponer también de células GABAérgicas. Así que, en una futura versión del sistema, alguien podría incluirlas. El injerto sería mucho mayor. Pero ocupa todo el espacio restante disponible. No puede crecer mucho más», indica. «Eliminar otras partes del sistema nervioso probablemente sería perjudicial. Los ratones pueden funcionar sin gran parte de su corteza y su hipocampo, pero probablemente no sobrevivirían sin el tálamo, sin la médula espinal o sin otras estructuras esenciales. Por tanto, creo que existen límites a lo que se puede hacer», comenta.
Pașca rechaza realizar el trasplante con su método en animales como los macacos. «Aunque su mayor capacidad craneal supone más espacio para que crezcan las células humanas, no lo considero justificado. Del ratón nos separan 70 millones de años de evolución, pero el mamaco está mucho más cerca de nosotros».
Para el investigador, el valor del nuevo modelo reside en hacer accesibles procesos del cerebro humano que hasta ahora resultaban prácticamente imposibles de observar. «Aproximadamente una de cada cinco personas padece alguna enfermedad neuropsiquiátrica, muchas con consecuencias devastadoras -subraya-. La investigación con ratones puede ayudar a paliar el sufrimiento de cientos de millones de afectados por trastornos que hoy son incurables, pero que mañana podrían responder a los tratamientos que descubramos».
RSS de noticias de ciencia
